不久前揭曉的2018年諾貝爾生理或醫(yī)學獎頒給了免疫檢查點（PD-1和CTLA-4）的發(fā)現(xiàn)。這是自2015年美國前總統(tǒng)卡特宣布PD-1免疫療法治愈了他的黑色素瘤之后，PD-1第二次被鎂光燈聚焦。

　　和藝人的星途很像，如果說之前大火，PD-1還是青澀的“最具潛力”，那么此次再火它已經(jīng)成為資深的“最具實力”。相關(guān)資料顯示，美國FDA截至今年初批準上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達5種，包括知名的“O藥”“K藥”，以及羅氏的Tecentrip、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio以及英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。

　　據(jù)醫(yī)藥巨頭發(fā)布的財報顯示，“K藥”銷售額從2015年第一季度的0.8億美金增長為2018年第二季度16.67億美金，“O藥”則從2015年第一季度的0.7億美金增長到2018年第二季度的16.27億美金。PD-1免疫檢查點抑制劑的治療實力從銷售量可見一斑。

　　對付腫瘤細胞，人類似乎找對了路。“免疫檢查點抑制劑”這一治癌新戰(zhàn)術(shù)，究竟是如何運轉(zhuǎn)的？人類是不是能夠就此終結(jié)腫瘤的發(fā)生呢？

　　免疫檢查點抑制 撕下腫瘤細胞的“羊皮”

　　此次諾貝爾生理或醫(yī)學獎的獲獎者有兩位，他們分別是來自美國德克薩斯大學安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森為教授，他首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細胞，去攻擊癌細胞，他還首次研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體；以及日本京都大學教授本庶佑，他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應的負調(diào)節(jié)因子。

　　由于PD-1抗體藥物大獲成功，與其一起獲獎的CTLA-4顯得有些默默無聞，事實上CTLA-4抗體藥物早在2011年便被美國FDA批準，但截至目前獲批上市的也只有BMS（美國百時美施貴寶）的Ipilimumab一種藥物，其他臨床試驗中的藥物由于臨床表現(xiàn)不佳，還沒有獲批上市。

　　CTLA-4和PD-1，這兩個字母差別很大的名詞究竟有什么聯(lián)系？為什么會湊在一起獲獎？

　　“他們都是免疫檢查點。”上海海洋大學特聘教授、比昂生物創(chuàng)始人楊光華說，將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看，會更好理解。“免疫”說明存在于免疫反應系統(tǒng)中，“檢查點”可以理解為交警設立的“檢查點”，體內(nèi)細胞會被免疫系統(tǒng)巡查，對上了“暗號”就認為是“自家人”，放行；對不上“暗號”，就識別為“壞蛋”，才會啟動機體免疫反應，T淋巴細胞對癌細胞發(fā)起“圍攻”，消滅它們。

　　可以理解為，PD-1或CTLA-4是機體進化出來防止淋巴細胞對“自我”進行殺戮，而只消滅“非我”。也正因為如此，很多免疫學專家將免疫的本質(zhì)認定為是“自我”和“非我”的識別。

　　問題來了，“檢查點”的機制被腫瘤細胞“軍團”獲悉。“腫瘤細胞是一類非常狡猾的細胞，它們會使出渾身解數(shù)逃逸。”楊光華說，在與免疫系統(tǒng)的較量中，經(jīng)過千萬年的進化，它們披上“偽善的羊皮”讓自己不被識別。

　　讓癌細胞顯得偽善的“羊皮”被稱為“配體”。例如，其中PD-1的配體是PDL-1，T細胞上的PD-1要來檢查癌細胞，癌細胞把PDL-1的小手伸出來，連連說“友軍友軍”，T細胞一驗證，就對它們睜一眼閉一眼了。

　　科學研究表明，PD-L1（PD-1配體）在腫瘤組織比正常組織表達明顯升高，并且在多數(shù)腫瘤細胞表面表達，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌等，而降低PD-1的表達水平可提高患者的總體生存率。也就是說，腫瘤細胞讓自己的細胞表面大量表達能讓“檢查點”掃描后不示警的蛋白，顯出“友善”的面目，麻痹了T細胞。而上市的相關(guān)抗體藥物就是通過抑制T細胞的這個“檢查點”，讓它不被“友善的羊皮”蒙蔽，進而對腫瘤細胞實施攻擊。

　　抗癌之路拐了3道彎 干預越來越有效

　　“現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生率越來越高，另外一方面腫瘤長期生存的機會越來越多。”中國科學院院士、細胞生物學家張學敏表示，隨著人們對腫瘤研究的深入，對癌癥的干預將越來越有效。

　　從放療、化療到靶向治療再到如今的免疫治療，是基于人們對腫瘤發(fā)生的機制的認識的變化。“大多數(shù)病人生病以后會問自己、也要問醫(yī)生：為什么會得腫瘤？這也是科學研究要回答的問題。”張學敏解釋，腫瘤治療的階段大致分為3段：很早之前，人們認識到腫瘤長得特別快，是細胞增殖周期出了問題，因此化療藥物基于阻斷腫瘤細胞周期的生長路徑；后來又認識到腫瘤是基因突變的問題，因此發(fā)明了靶向藥，通過抑制基因表達控制腫瘤細胞，靶向藥品有很好的效果，但仍然不能解決腫瘤；后來發(fā)現(xiàn)腫瘤在免疫系統(tǒng)中能夠“逃逸”“遁走”“隱形”，免疫系統(tǒng)識別不了它們，人們就開始探究為什么識別不了呢？發(fā)現(xiàn)以PD-1為代表的免疫檢查點把T細胞識別的通路給阻斷了。然后，科學家就研發(fā)出有抑制作用的抗體對抗它，后來證明有效。

　　從3個不同階段可以看出，人們對腫瘤的認識觀發(fā)生了轉(zhuǎn)變：從最初的僅著眼于腫瘤細胞本身，割裂、孤立地看待腫瘤，到探索它與人體免疫系統(tǒng)的“斗爭”關(guān)系，認識關(guān)聯(lián)和環(huán)境的重要性，人們對腫瘤的認識更加系統(tǒng)和深入。

　　“但即使是免疫治療，也只有大約20%的晚期病人有機會獲得新生，獲得長期生存的可能。”張學敏說，所以對腫瘤認識還要深入，隨著科學研究對腫瘤的認識的越來越深入，人們還會不斷地發(fā)現(xiàn)新的治療手段，進而提高效率。

　　精準治療在探索 抗癌神藥仍需療法完善

　　正如張學敏所說，20%是目前免疫檢查點治療單藥對一般人群治療的有效率，因此醫(yī)學學者還在開展療效改善方面的大量工作，例如聯(lián)合免疫療法。

　　相關(guān)資料顯示，雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準分別用于惡性黑色素瘤以及腎細胞癌，這也預示著雙免疫阻斷已經(jīng)成為臨床上改善免疫檢查點治療療效的重要模式。

　　令人興奮的是CTLA-4與PD-1所控制的免疫細胞與腫瘤細胞的“戰(zhàn)斗”階段并不重疊，可以“雙管齊下”：CTLA-4單抗可以阻斷T細胞抑制信號，調(diào)節(jié)T細胞活化程度，促進T細胞進一步增殖，此環(huán)節(jié)主要發(fā)生于淋巴結(jié)，作用于免疫效應的早期。PD-1抑制劑可阻斷PD-1在T細胞與抗原遞呈細胞相互作用階段的抑制信號傳導，促進活化T細胞的增殖。

　　中山大學附屬腫瘤醫(yī)院教授陳麗昆在其相關(guān)研究中表示：“在這兩個步驟的關(guān)鍵點同時進行阻斷，有可能帶來意想不到的效果。”

　　“今年《新英格蘭雜志》已經(jīng)發(fā)表了多篇聯(lián)合策略的臨床研究均取得了顯著效果。”北京大學腫瘤醫(yī)院副院長沈琳表示，聯(lián)合免疫療法有望擴大從免疫療法中獲益患者的范圍，提高療效，與單一治療方案相比更能減少副作用。

　　此外，并不是所有的腫瘤患者都適用于某一種免疫療法。“有文章報告了超進展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的治療后，腫瘤發(fā)生了非同尋常的快速進展。”沈琳表示，要甄別哪些患者能夠獲益、哪些患者可能受損，需要有效的生物標志物。

　　“更好的生物標志物可以指導患者選擇合適的治療并預測療效。”沈琳說，目前缺乏針對療效預測的生物標志物、針對不良反應的預測性標志物、缺乏針對超進展疾病的預測性生物標志物。

　　可見，免疫檢查點抑制劑要達到“神藥”級別，還需要在實際治療中的療效預測、療法精進等一系列科學探索，才能實現(xiàn)對腫瘤患者實施最適合的精準治療。（張佳星）

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責任編輯： 郝多